Coba et al. "TNiK Is Required for Postsynaptic and Nuclear Signaling Pathways and Cognitive Function."  J Neurosci 32:13987-13999, 2012.

(TNiKはシナプス後部と核内のシグナル伝達系に必要なタンパク質で認知機能に関係す

る)

脳機能での役割のわかっていないTNiKというセリン/スレオニンキナーゼのノックアウ

トマウスを作成して解析しました。

TNiKはPSDと核の両方に存在するタンパク質です。その機能はよくわかっていませんで

したが、本研究で次の事が明らかになりました。

・PSDでは、NMDA受容体と結合している。

・TNiKのリン酸化がNMDA受容体とmGlu受容体活性により両方向性に調節されている。

・AMPA受容体のタンパク量を調節してシナプス機能に関わる。

・核内では、GSK3シグナルを介するNeuroD1のリン酸化とWntシグナル経路に関わって

いる。

・ノックアウトマウスでは歯状回のニューロン新生が阻害されている。

・タッチスクリーンセンサーを使った視覚弁別学習で障害が認められる。

・ノックアウトマウスの自発運動量の亢進はGSK3インヒビターで正常に戻る。

以上の結果は、TNiKが認知機能の重要な制御分子であることを示しており、精神疾患

発症にも関わっている可能性があります。

Traf2 and NcK interacting kinase (TNiK) contains serine-threonine kinase and scaffold domains and has been implicated in cell proliferation and glutamate receptor regulation in vitro. Here we report its role in vivo using mice carrying a knock-out mutation. TNiK binds protein complexes in the synapse linking it to theNMDAreceptor (NMDAR) via AKAP9.NMDARand metabotropic receptors bidirectionally regulate TNiK phosphorylation and TNiK is required for AMPA expression and synaptic function. TNiK also organizes nuclear complexes and in the absence of TNiK, there was a marked elevation in GSK3 and phosphorylation levels of its cognate phosphorylation sites on NeuroD1 with alterations in Wnt pathway signaling. We observed impairments in dentate gyrus neurogenesis in TNiK knock-out mice and cognitive testing using the touchscreen apparatus revealed impairments in pattern separationona test of spatial discrimination. Object-location paired associate learning, which is dependent on glutamatergic signaling, was also impaired. Additionally, TNiK knock-out mice displayed hyperlocomotor behavior that could be rapidly reversed by GSK3 inhibitors, indicating the potential for pharmacological rescue of a behavioral phenotype.

These data establish TNiK as a critical regulator of cognitive functions and suggest it may play a regulatory role in diseases impacting on its interacting proteins and complexes.